DNA晶体管
一种新的DNA测序技术将彻底改变我们对遗传学的理解。
撰文 伊丽莎白•斯沃博达（Elizabeth Svoboda） 翻译 禇波
人类基因组首次测序完成已有10 年了，但基因与单个疾病间的联系，并 未像预期的那样迅速而明显地出现在世 人面前（参见《环球科学》2010 年第 11 期《个性化医疗误入歧途》一文）。 现在，很多科学家相信，基因和疾病并 不是“X 导致Y”这种简单的因果关系， 只有对数百万个基因组序列进行统计分 析，基因组研究才可能真正突破——这 样的大量分析数据会揭示，我们的遗传 密码如何与环境发生相互作用，使我们 成为现在这个样子。
因此，这就需要一种低成本的测 序技术，花费最好能控制在1 000 美元 以内。目前，测定一个基因组序列需 要5 000 ～ 15 000 美元，虽然已远远 低于最初的27 亿美元，但离1 000 美 元还有不短的距离。IBM 和罗氏制药公 司的研究人员正在重新设计一种DNA 测序设备，试图达到这一目标。现有测 序仪大小与洗碗机相当，在测定基因组 序列时，不仅需要研究人员提前把基因 切成数千个小片段，还得使用昂贵的化 学试剂。而名为“DNA 晶体管”（DNA transistor）的全新测序设备，采用了一 种简单得近乎天真的测序方式：一个完 整的DNA 分子穿过硅芯片上一个直径 为3 纳米的小孔，与此同时，电子传感 器将一个一个地识别DNA 分子的组成 单元——碱基。
其他实验室已经试验过类似的纳米 孔测序法，但研究人员发现，DNA 链 通过纳米孔的速度很难控制。IBM 的 研究小组突然想到，可以利用DNA 天 然带有负电荷的性质来控制它们穿过纳 米孔的速度。参与该项目的科学家古斯塔沃•A•斯托洛维茨基（Gustavo A. Stolovitzky）说：“我们是这样想的，如 果测序仪的纳米孔本身就带有电极—— 层与层之间被绝缘材料隔开的金属薄 层，那么电场就会与DNA 发生相互作 用。”电场会“抓住”DNA，使它在纳 米孔中保持不动。当电场关闭，DNA 会继续通过纳米孔，但当下一个碱基到 达测序位置时，电场又会自动出现。这 个过程会不断重复，直到整个DNA 链 穿过纳米孔。
这种技术也不是绝对可靠。要想 使DNA 保持不动，纳米孔就必须产生 很强的电场。这需要在电极上施加很 高的电压，但高电压会引起介电击穿 （dielectric breakdown）， 导致火花四 溅和电场短路。由于纳米孔中的电极相 互隔得很近，这种现象特别容易发生。 斯托洛维茨基说：“就好像你头顶的云 层离地面很近时，你更容易被闪电击中 一样。”目前，科学家正在寻找能承受 足够电压的电极材料。
尽管还存在问题，一些产业观察家 仍认为，DNA 晶体管会成为一种快速、 高效、成本低廉的基因组测序技术。“这 种技术大大简化了测序步骤——就好像 直接盯着DNA 读取序列信息，”专门 评估新型生物技术商业潜力的顾问布鲁 斯•斯基安伯格（Bruce Schiamberg） 说，“昂贵的化学试剂和识别荧光标记 的光学设备都可以丢一边了。测序速度 将变得更快。”在未来几年内，DNA 晶体管测出 一个完整基因组序列的成本就能降到 1 000 美元以内。斯托洛维茨基认为， 借助这种设备，科学家更容易在基因、 疾病易感性和理想药物疗法间建立起联 系。如果通过统计分析弄清楚了基因与 疾病间的关系，制药厂商就可以更精确 地寻找目标药物，因为到了那时，他们 应该就已经清楚新型药物的作用目标是 什么了。斯托洛维茨基列举了一个早前 的成功案例——赫赛汀（herceptin）： 这是一种治疗乳腺癌的药物，能使过度 表达癌基因HER2 的病人体内的肿瘤停 止生长。“这样的例子现在还不多，”斯 托洛维茨基说，“我们很乐意看到赫赛 汀的例子能成为普遍现象。”
