肿瘤诊断 这个方法或比基因检测更“灵光”

张佳星

2019年03月07日  来源：科技日报

　　“即便《我不是药神》中那款所谓‘靶向神药’的原型格列卫，患者使用5年后也会出现耐药现象。”中国工程院院士、肿瘤病因学家程书钧说，若干年来，人们希望以基因为线索“钳制”肿瘤，似乎难以长效。“看到巨大的进步，以为肿瘤要攻破了，几年后却会发现这个方法有限。”

　　追踪基因到底能不能接近到肿瘤发生的“真相”？用基因检测、靶向治疗的方法，究竟有没有可能在未来“治本”？如果追踪基因绕了远路，那么有没有什么捷径呢？

　　近日，香山会议召开第645次学术会议，议题为“后基因组时代与肿瘤转化医学”。研讨肿瘤多学科治疗的新技术和可能的未来。

　　基因突变不一定“癌变”

　　“癌变”细胞会发生基因突变，但有基因突变的细胞，并不一定发生癌变。

　　为了弄清楚什么导致了“癌变”，必须先摸清肿瘤细胞的基因组有什么特点，美国重大科研项目“癌症基因组图集”（The Cancer Genome Atlas，TCGA）2006年启动，预计耗资1亿美元，但几经追资，经费支出远远超出预算。对33种共1万例人肿瘤样本进行基因测序分析，最终来自16个国家的科学家们相互协作发现了近1000万个癌症相关突变。

　　“他们最终确定发现了299个癌症驱动基因。”程书钧说，但是临床上，人们却发现了“捉摸不定”的问题，同一类型肿瘤的不同人，基因突变差异很大；甚至同一患者的同一肿瘤内部的不同细胞之间，基因突变也有差异。

　　如果癌症驱动基因是“癌变”与否的决定性因素，又怎么能存在殊途同归呢？肿瘤基因突变学说遭遇挑战。

　　靶向抗癌药格列卫正是由于对抗染色体DNA易位所造成的细胞的“异变”才奏效，但对它的抗药性的产生，说明会出现新的变异细胞，想办法“逃”出了格列卫阻控的通道。

　　“如果从根源上全面认识肿瘤的发生发展和演进转归，难以在时间和空间上锁定治愈肿瘤的关键。”程书钧说。

　　“目前有近百个分子靶向药物是基于基因相关的细胞癌变机制研发出来，已广泛应用于肿瘤的临床治疗。”北京大学肿瘤医院、北京市肿瘤防治研究所分子肿瘤学研究室吕有勇教授说，但这些研究结论是建立在有限的基因分析基础上。

　　蛋白质检测更有优势

　　如果说基因是一把“钥匙”，蛋白质更像一把“锁”——基因需要通过蛋白质的作用，才能打开“门”看个究竟。然而，问题是，蛋白质这把“锁”，有很多把“钥匙”能够打开。

　　那么，研究可不可以从更直接的“锁”入手？

　　“蛋白质更加下游，离结果更近。”国家蛋白质科学中心教授秦钧说，作为生命的直接执行者，蛋白质和基因相比在医学上应有更大的优势。

　　蛋白质组学的概念1994年诞生，但是名气和普及度不如基因组学。

　　“在检测技术上，蛋白质存在很大的难度。”秦钧分析其中的原因，由于蛋白质不像DNA可以扩增，其大规模检测一直充满挑战。

　　高通量DNA测序仪的发明使得对单个基因组的检测从13年变成了现在的不到半小时，速度的指数倍提升成就了今天基因测序技术的大规模科学研究、临床使用。和基因检测类似，更高效的色谱—质谱仪的应用和蛋白组样本制备的完善，从2013年开始，让人们获得了检测蛋白组的手段和工具。

　　“对于生物样本的蛋白检测，需要一下子检测1万多个蛋白质。”秦钧说，而实现短时间内检测大量的样本，才能够使蛋白质组技术真正得到应用。

　　高通量、大规模、准确性，是检测技术能够落地临床应用的必备“三宝”。“今天，蛋白质组学可以实现对各类生物样本的高通量、大规模的准确检测，可以描绘出万种蛋白质的精细变化，包括表达、修饰、定位、相互作用的高维度图谱。”秦钧说。

　　有了检测数据之后，如何集纳分析，获取有效信息呢？“我们配备了天河二号计算机，用于生物信息的大数据分析。”秦钧说。

　　至此，蛋白质检测成为继基因测序之后，可能揭示肿瘤细胞发生机制的另一个路径。中国人类蛋白组计划也于2014年启动，花了大量的时间做应用前的摸索工作。

　　“我们已经拥有了十大恶性肿瘤蛋白组变化的地形图，掌握了肿瘤信号通路和潜在治疗靶点等第一手准确信息。”秦钧说，基因组在出生筛查、疾病风险等“先天”决定因素的判断方面取得了成功，蛋白质组会在判断“后天”因素蛋白组学驱动的精准医疗成为可能。

　　肿瘤的“隐秘”可被刺探

　　“我们发现肿瘤病灶本身有些变异的基因不再编码‘有用’蛋白，仿佛被‘遗弃’了。”秦钧说，用蛋白质层面的检测方法他们发现了肿瘤患者身体里此前从未观察到的现象。

　　人们一直认为，肿瘤原发灶是“万恶之源”，多种治疗方法均以原发灶为“靶子”，很可能并没瞄准“重点”。“有时候，癌旁组织中的‘有用’蛋白，反而异常活跃了。”秦钧说，真正要打击的可能应该是“前锋”，它们正在患者体内“攻城略地”。“但这些目前还仅仅是猜测，需要进行更深入的机理研究，才能有所明确。”

　　“我们还发现，可以通过蛋白分子分型，精准预测病人的预后情况。”秦钧说，画出健康组织的像和肿瘤组织的像，通过比较找到不同类型肿瘤的区别，然后依据治疗情况，找出对应关系。

　　从2012年开始，秦钧团队联合北京肿瘤医院沈琳团队开始大规模胃癌样品分析，给弥漫型胃癌“画像”。他们从2451例胃癌样品中筛选出满足研究要求的83例癌和配对的癌旁组织样本，将弥漫型胃癌分为3个与生存、预后和化疗敏感性密切相关的分子亚型。

　　三种“画像”的弥漫型胃癌患者，就像三种不同的“人格”，在术后化疗效果和生存时间长短上有明显差异。“这项研究通过蛋白质组的高精度分辨，发现了与预后相关的分子分型。下一步针对不同类型的弥漫型胃癌，或者其他类型的肿瘤，我们就可以尝试做精准的诊断和治疗。”秦钧说。

　　“蛋白质组技术近年取得了突破性进展。”秦钧表示，现在通常在6小时内就可以定量到8000个以上的蛋白质产物，与细胞内实际表达的蛋白种类相当，而检测精度也大幅提升，样本数量可以低至含10000个细胞、大约几个立方毫米的组织即可。已经能够达到临床要求。

　　未来，在建立以医院、蛋白质检测机构、大数据分析机构为组成部分的联合体的基础上，可以实现基础研究，临床前研究和临床转化的无缝连接。

　　用蛋白质作为“刺探”肿瘤“大本营”的工具会不会事半功倍，还有待时间的检验。目前，“中国人类蛋白质组计划”选择了肝癌、胃癌、肺腺癌等十余种肿瘤作为研究对象，检测数据采集已基本完成，陆续进入数据分析和成果产出阶段。肝癌、胃癌已经取得阶段性成果，未来，蛋白质组可以像基因组一样用于临床治疗的判断依据，或许为个体化治疗、精确性治疗、靶向治疗等新的治疗手段，提供更有效的治疗策略和治疗思路。