我国科学家打开人类胚胎着床“黑匣子”

张茜

2019年09月02日  来源：中国青年报

有人说，世界上最精妙和激动人心的事情莫过于生命的诞生。

但并非所有人都有机会体验这种美好，不少人被不孕症困扰，胚胎着床失败就是不孕的重要病因之一。精子和卵子相遇后的第七天，胚胎开始逐渐埋入母亲的子宫组织，逐渐完成“胚胎着床”这一关键的发育过程。然而此前，着床的过程就像“黑匣子”，没有人知道其中到底发生了什么，包括着床失败在内等问题自然也无法解释。前不久，中国的科学家打开了这个“黑匣子”。

来自北京大学汤富酬与北医三院乔杰联合团队的研究成果首次解析了人类胚胎着床的过程，绘制了一份解锁“黑匣子”的“导航图”。8月21日，国际顶级学术期刊《自然》杂志在线发表了该课题组名为《利用单细胞转录组和DNA甲基化组图谱重构人类胚胎着床过程》的论文，引发国内外学者的高度关注。

该论文的第一作者是汤富酬课题组的周帆，今年33岁，这是他继2016年首次解析“造血干细胞起源”之后再度问鼎《自然》杂志。 “这次我们打开了人类胚胎着床过程的’黑匣子’，仔细查看了这一过程中的关键发育事件。”与3年前第一次在《自然》发表论文相比，他显得从容淡定了许多。面对记者采访，周帆坦诚地将自己近些年做科研总结的功夫秘籍和盘托出。

绘制洞悉“黑匣子”的“导航图”

一个漂浮状态的受精卵发育7天左右，就会长成足球状的空心小球（囊胚），而人类胚胎着床的奥秘之所以一直没有被揭开，是因为这一阶段的人类胚胎几乎不可能获得。在实验室培养人类胚胎技术成熟后，周帆看到了解锁胚胎着床“黑匣子”的希望。国外科学家发现，人类胚胎在实验室培养7天后，依旧可以继续模拟发育一周左右，这多出来的一周，帮助科研人员打开了一个研究胚胎着床的时间窗口。

周帆所在团队对人工授精后的受精卵进行了人类胚胎体外模拟着床生长，在此基础上，他们真正想要解析的，是胚胎中数万个细胞在植入妈妈子宫的过程中到底是以何种机制发育，才使一个个细胞神奇地变成了胎儿的心脏、肝脏和皮肤，等等。

在导师汤富酬教授的指导下，经过一年半密集的实验，周帆和同事们一起在单细胞水平解析了数以万计胚胎细胞的发育过程。“每颗细胞都有数万个分子表达维度，我们结合多个分子表达维度对胚胎着床过程中的分子表达规律进行了深度分析”。

周帆介绍，利用高精度单细胞多组学测序技术，通过实验和分析，他所在团队绘制出一张揭示人类胚胎着床过程的“导航图”，并总结出多个重要结论。

比如，他们揭示了单颗胚胎细胞在这一特殊发育阶段的分子表达和潜在调控机制，“也就是细胞命运决定”的潜在规则，例如一颗细胞是如何决定发育成胚胎各类器官还是母胎联结的胎盘。

再如，他们发现，虽然是实验室模拟发育，胚胎在发育7天之后依旧会发出“申请”信号，希望和母体产生联结。

又如，他们解析了雌、雄胚胎性染色体平衡的“细节”。周帆解释，男性的性染色体由XY组成，女性的性染色体由XX组成，Y染色体几乎不携带遗传物质，而X染色体携带一千多个基因。为了达到男、女之间的物种平衡，在胚胎着床前夕，女性的XX染色体中有一条会呈现“失活”的倾向，也就是这条染色体上的基因倾向于不表达。“曾有科学家认为，为了使男女差异减小，女性的两条X染色体各‘失活’一半，但我们的研究结果证明，是随机‘失活’一整条” 。

“有了这张精妙的导航图，科学家们可以按图索骥，进一步深度挖掘人类胚胎着床的奥秘。比如启发生殖医学，为有试管婴儿需求的家庭带来福音。”周帆说。

十二字“内功心法”

这次并非是周帆第一次挑战“前无古人”的研究。2013年，在军事医学科学院附属307医院刘兵课题组攻读博士的他就开启了一个高难度课题——单细胞尺度追踪造血干细胞起源。2016年，相关成果在《自然》杂志发表，轰动全球。此后，在导师的指导下，他逐渐总结出了自己做科研的格言——跟随内心、用尽全力、顺其自然，这12个字如“内功心法”般，又助他制造了如今的第二次轰动。

“跟随内心”是周帆做研究的基础。在他看来，做科研首先要“不断寻找自己喜欢的事”。“只有热爱你做的工作，未来才有无限可能。但即便最后毕业时发现并不喜欢自己的专业，也是一个积极的信号，意味着你需要及时转变思路和职业规划。”

选定一个心仪的研究对象之后，就要“用尽全力”。这是成功的第二步。“导师汤富酬常说，科研不是24小时都在从事科研，而是24小时可能都在挂念着科研。”周帆就是这种状态。

在本次研究人类胚胎着床的课题中，要了解单颗细胞的分子表达特点和潜在机制，就需要先把单颗细胞一个一个挑出来。这一机械又精准的动作对于科研人员的毅力是不小的挑战，整个研究过程中，周帆和同事提取了1万多颗细胞。不但工作量要保证，而且整个课题的推进速度必须要“快”：“全球有几个课题组在同时研究这个项目，我们必须赶在最前面完成。”习惯了这些，“勤奋”在周帆看来便是 “不值得拿出来说”的事情，“只是一个科研人员或者说有理想的人的基本素质和门槛”。

在全力以赴之后，第三步是“顺其自然”。“平衡心态”是他做科研的关键词。在这一点上，他很庆幸自己遇到了“超级阳光”的导师汤富酬，“导师希望我们能追求卓越，不断超越自己。更要用20年的长远眼光看问题”。

常有低年级的学弟学妹向周帆请教如何面对毕业和发文章的压力，周帆和他们分享自己的心得：“不断增强解决问题的能力，专注研究本身，目标远大，绝不能只是为了拿到学位或者急功近利地发文章。”他的经验是，拼尽全力后就要对自己“耐心”一点，顺其自然，避免心态失衡。“即便是消极的结果，都应该尽量从积极的方面去理解，尽快接受，并立刻回归工作”。

四大科研“绝招”

除了这些“内功心法”，周帆在具体操作科研选题的过程中还有自己的“绝招”。从选定题目、合作研究、钻研技术，到投稿修稿，在青年科研人员容易产生困扰的关键节点，他都从前辈身上总结出了经验方法。

“为什么你能连续选中两个顶级的选题方向？”

周帆分享了两个技巧，首先是“和导师充分沟通”，学生阶段时常无法在“创新性”和“重要性”两个最重要的核心课题特征上作出准确判断，这时指导老师可以高屋建瓴地给出直接的引导和帮助。在最初选定选题方向和重要的实验节点，都要和导师密切沟通，“这次的研究在最后阶段我们每天都至少沟通一次”。

另外，“不把所有鸡蛋都放在一个篮子里”。在确定深耕人类胚胎着床的选题之前，周帆还同时尝试了几个其他方向的调查，“随着各个选题的推进，自然而然就会爱上进展最好的那个选题”。

题目确定之后，具体实施阶段也面临各种各样需要解决的问题。“享受合作”是周帆的第二个体会。每项重大的科研课题都离不开合作，周帆是个急性子，尊重合作伙伴的工作节奏，以开放的心态倾听合作伙伴的想法，是周帆摸索出的合作之道。

此外，他提倡“重视科学技术”。本次研究中，汤富酬教授课题组享誉世界的单细胞组学测序技术起到了巨大的作用。“没有好的照相机怎么能拍出好的照片？” 周帆类比道，没有好的科学技术来支撑，科研项目本身也难以得到重大突破，“所以我们要深度理解技术，找到最合适自己研究的技术十分关键”。

然而，在学界还流传着这样一句话：好的研究工作，不一定能够发表到好的期刊。所以投稿技巧也绝对不容忽视。

相比于3年前第一次投稿《自然》杂志，周帆对于评审工作有了更加理性的理解。曾经那个控诉“被刁难”的年轻气盛的小伙子，如今语重心长地告诉记者：“我们应该珍视评审人的每一个意见。这些看似严苛的审稿意见并不一定是对方在刻意刁难。他们是真心实意提出意见，希望可以帮助原创作者不断提升论文质量，帮助研究团队凝练出更重要的科学结论。”

在这篇论文投稿后一年半的时间里，周帆陆续收到4位评审人各种不同角度的意见，“我们光是答疑就回复了将近150页纸”。“必须全力补充数据，能用数据说话，就别用语言。”周帆干脆地说，“在确定实验数据可靠的情况下，一定要勇于下结论，哪怕这一结论和前人的研究相悖。在客观表述科学结论的情况下，可以适当延伸研究的意义，表达清楚该研究的重要性。”

采访最后，谈到在顶级学术期刊连续发表论文的感想时，周帆说：“其实我的研究训练是在太多的良师益友的指导和帮助下完成的，我非常感恩。未来我希望有机会做出更多高水平的研究工作，这些也许能够启发医学，为人类健康事业贡献一份力量。”（张茜）