1000美元测序缘何而来

——解析美国政府在科学奇迹中扮演的角色

作者： 张冬冬

2014.03.24来源： 中国科学报    

　　在美国硅谷，摩尔定律的地位似乎与艾萨克·牛顿自然法则的地位一样。英特尔创始人之一Gordon Moore有一个经典的预测：每两年，计算机能力会增强一倍，而价格则会降一半。在近50年的时间里，该预测确实实现了，仅存在少许偏差。

　　在过去几年的几十个报告里，科学家对摩尔定律中的下滑规律与DNA测序成本的迅速下降进行了比较。在曾经的一段时间里，它们的确吻合，不过从2007年开始，两者的趋势却相去甚远。在短短6年里，平均每个人体基因组测序的价格从约1000万美元暴跌到几千美元。这完全超出了摩尔定律的预期。当人们极易获得的计算机改变了世界时，基因组技术的飞速发展也彻底改变了生物科学研究，并且将会引起医学界的巨变。

　　在很多人眼里，该成功一部分归功于美国人类基因组研究院（NHGRI）的一个资助计划，官方称之为先进测序技术奖，更广为人知的名称为1000美元与10万美元基因组奖项（以下简称1000美元项目）。该奖项始于2004年，已经为97个学术和产业科学家团队提供了资金支持，其中一些人来自主要的测序公司。

　　1000美元项目鼓励技术人员之间的流动和合作，并协助建立了数十家竞争性公司。“领域内的主要公司真正改变了基因测序的方式，而这些都始于NHGRI的资助。”Gina Costa说道，她曾经为5个有影响力的测序公司工作，目前是加利福尼亚州圣地亚哥基因组破译公司Cypher Genomics的副总裁。

　　传奇历程

　　1000美元项目即将实现目标，会于今年完成最终的资助。随着技术爱好者对未来挑战的期待，即将实现的里程碑带来了一个问题：这个约2.3亿美元的政府项目怎么会取得如此的成功，它的成功模式是否可以应用于其他领域。偶然的时机和一个根深蒂固产业的缺乏造就了该项目的成功。不过NHGRI基因组科学部门负责人Jeffery Schloss称，该成功也表明，公私合作可以实现。“我们面临的一个挑战是，弄清楚政府所扮演的真正角色，让它不妨碍甚至支持私营部门的技术开发。”

　　从1990年到2001年第一个工作草案发布，200多位科学家联手投入到一个耗资30亿美元的工程中，解读了约30亿个碱基。这是一个巨大的成功，同时也令人深思。该项目的支持者曾表示，它将会揭示“生命的说明书”，但事实上它并没有实现解释DNA编码如何转化为生物学表象的问题。理解DNA如何影响健康和疾病，需要对成千上万甚至是上百万或更多的人的基因与生物学联系进行研究。

　　最初主导的技术是Sanger测序—— 一种缓慢的、需要大量劳动的测序过程。加州福斯特城的应用生物系统公司为数量有限的客户（多为大型的政府资助实验室）提供了绝大多数测序仪，而且政府几乎没有任何措施激励它重塑核心技术。尽管如此，研究人员还是看到了一些进步，包括计算机取代人力工作以及设备改进等。在2002年NHGRI组织的一个会议上，科学家预测，这样的发展在未来5年会使成本减少至1/100。但这还不够。

　　政府项目

　　他们讨论着什么样的目标价格可以让人类基因组测序变得常见，令医生可以用其进行诊断，就像磁共振成像扫描一样。这看起来似乎过于雄心勃勃。“相关的风险令正常的投资者根本不愿投入其中。”国防高等研究计划局的退休官员Eric Eisenstadt表示。

　　因此Schloss与NHGRI开始资助测序新方法的基础研究以及产业研究，以开发有商业用途的技术。此外，该项目还向那些能与应用生物系统公司进行竞争的测序公司提供支持。

　　其资助承诺最终还帮助说服了私人投资者进入市场。太平洋生物科学公司的创立者和首席技术官Stephen Turner称，他的公司在2005年获得NHGRI的660万美元资助帮助其吸引了后续的风险投资资金。NHGRI的认可说服投资者提供了该公司实现技术商业化所需要的更多的实质性资金。所谓技术商业化，就是开发实时观察DNA合成的技术。

　　NHGRI的投资通常为几百万美元甚至更少，仅靠这些资金并不能实现将技术从实验室转移到市场中。不过，NHGRI可以对该过程的某些部分进行资助，例如改善染剂、激光或者组件测试等。

　　该项目已经对基于纳米孔和纳米间隙的技术投入了8800万美元。解决其中的基本问题，例如如何使DNA足够缓慢地通过孔隙一直是一个巨大的挑战。为克服这一障碍，NHGRI进行拨款，包括向引导市场概念的英国牛津纳米孔技术公司的合作者资助930万美元。Turner称，这样的投资有助于降低技术上市前的测序成本。测序研究人员表示，1000美元项目向如此多的公司和实验室提供资金，增加了整个行业的相关经验。受益者之一Illumina公司目前是测序仪器的市场领导者——其技术可以实现读取许多DNA短链，并且将曾被NHGRI资助的多个公司和科学家收入麾下。“通过并购，Illumina公司变得越来越强大。”该公司首席技术官员Mostafa Ronaghi说道。

　　不过Schloss的项目也迫使竞争者必须在年度进展会议上交流专业经验。“年度会议是人们密切关注测序技术发展的最重要场合之一。”Turner表示，“这里有大量无私分享的信息。”

　　投资之后

　　一些科学家对该项目的选择产生了质疑。“有很多资金投入到纳米孔领域，但纳米孔技术的目标并不准确。”Costa举例道。

　　与Costa共同开发测序技术SOLiD的Kevin McKernan指出，1000美元项目所资助的许多公司最终都失败了。“其命中率并不比一个风险投资家好多少。”

　　但其他公司让Schloss和该项目很放心，它们将资金分散到一系列的学术和产业工作中，其多样化足以保证产生一些技术进展。NHGRI资助的许多公司现在已经不存在了，包括454公司、Helicos生物科学公司等，不过其他接受资助的公司已经实现了领域的发展，并经常使用那些已倒闭的公司曾获得的技术信息。

　　“NHGRI资助了小型公司和学术团体，创造了技术链。”Ronaghi称，“他们并没有决定用什么技术来孤注一掷。”

　　Schloss和NHGRI所面临的一个重要问题是，了解1000美元项目作出了哪些正确决定。基因测序有待改进，尤其是在质量上。Sanger测序的成本高，但它的准确度仍是该技术的基准。另外，测序成本的下降也并不再像前几年那么迅速。不过，研究人员对另一种将会挑战Illumina的技术持乐观态度。大多数人认为，该领域的关键问题将不再是技术。虽然目前测序成本足够低到可以对每位病人的基因进行检查，但如何将该信息进行转化以改善医疗护理尚不明了。这些更为复杂的问题需要基因组科学界的另一次跃进。